一文盘点:糖皮质激素与神经科的恩怨情仇丨临

  糖皮质激素是神经科与抗生素和维生素鼎足的“三大神药”之一,药得当处,有起死回生之效。但凡药者,有功必有过,稍拿捏不准便成了凶器,因此,学会“把控”才是制胜之道。那么,这个神药究竟为何能够笑傲神经科的大片江山,又该如何出招,如何避免敌军潜伏袭击?本文将带你一览究竟。

  糖皮质激素(Corticosteroids,CSS)是一类甾体激素,经垂体促肾上腺皮质激素诱导后,由肾上腺产生和分泌,并受下丘脑促生长素释放激素的调节。CSS与新陈代谢、电解质调节、炎症和应激反应等有关。肾上腺皮质产生CSS主要包括皮质醇(CSS)和醛固酮(盐皮质激素)。醛固酮影响水钠平衡,而皮质醇则通过阻止炎症介质的释放发挥作用。20世纪40年代末发现库欣综合征患者具有较高的血皮质醇水平,且其抗炎作用首次在类风湿性关节炎患者中得到证实;随后,许多学者发现这类激素水平的改变与炎症和免疫功能变化有关;同时在天然类固醇激素的基础上通过化学修饰合成了其他CSS,使得其活性出现变化。目前CSS可用于治疗各种神经系统疾病、炎症、疼痛、自身免疫性疾病和癌症。

  CSS主要以游离皮质醇、蛋白质结合和皮质醇代谢物三种不同的形式存在于血浆内。在体循环中约5%的CSS为游离性,约80%与皮质醇结合球蛋白(CBG)或白蛋白结合。炎症时CSS的蛋白结合亲和力下降,使得游离皮质醇浓度升高以抵御炎症反应。多数合成的CSS也可与CBG结合,但其效率较低。皮质醇代谢物与循环血浆蛋白结合弱力较弱,活性较低。

  CSS主要通过抑制免疫系统上调的多个步骤发挥其抗炎和免疫抑制作用,主要抑制细胞免疫。据信,CCS通过结合体内CSS受体来抑制抗原呈递、细胞因子产生和淋巴细胞增殖。CCS给药后4小时后淋巴细胞生成减少,作用持续24-48小时;对炎症部位的单核细胞和嗜酸性粒细胞也有抑制作用;此外,CSS可促进骨髓释放中性粒细胞,减少中性粒细胞从循环中迁移和分化。CSS作用机制主要包括:抑制阻断NF-κB的炎性蛋白的合成;通过IkB和MAPK磷酸酶I诱导抗炎蛋白的表达;抑制5-脂氧合酶和环氧合酶-2。

  化学合成的CSS合成包括可的松、泼尼松龙、甲基强的松龙、地塞米松、倍他米松等(图1),主要通过改变天然皮质醇的化学结构,使其抗炎效力、盐皮质激素活性等改变。可的松和泼尼松龙必须在发挥作用之前分别转化为活性代谢物皮质醇和泼尼松。表1显示常用的口服糖皮质激素,并比较其效力和盐皮质激素活性。

  皮质醇(cortisol)由3个六碳环和一个五碳戊烷环组成,有1个二碳侧链,连接在C-10和C-13的甲基上;可的松(cortisone)将C-11上的羟基替换为羰基;泼尼松龙(prednisolone)由可的松的C-1和C-2位置之间增加了一个双键得到;甲基强的松龙(methylation of prednisolone)由泼尼松龙在C-6位点甲基化产生。地塞米松(dexamethasone)、氟氢化可的松(fludrocortisone)和倍他米松(betamethasone)主要通过9-α位置氟化。

  CSS在神经科的应用较为广泛,包括中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病、中枢神经系统血管炎、重症肌无力、炎性肌病等免疫相关疾病,急性脊髓损伤,中枢神经系统肿瘤及部分感染性疾病等,其效果得到了广泛验证,但其潜在的不良反应也值得关注。

  目前已有研究发现,CSS可造成部分神经系统疾病症状加重,包括病理报道、临床研究、动物模型等。相关可能机制见表2。因此,在遇到相关疾病时,对于激素的应用需要谨慎,及时告知患者,并做好预防措施。

  注:CIDP:慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变; GBS:格林巴利综合征; MMN:多灶性运动神经病变; MG:重症肌无力; 硬脊膜动静脉瘘:脊髓硬脑膜动静脉瘘; CSCR:中心性浆液性脉络膜视网膜病变; CIM:重症肌病; SEL:脊髓硬膜外脂肪瘤。

  CSS除治疗后加重神经系统疾病外,对神经系统还存在其他不良反应,主要包括对精神和认知方面的影响(表3)。其相关机制包括:内源性CSS可与位于前额皮质、海马和基底外侧杏仁核的特定受体相互作用,并调节血清素和多巴胺等递质,从而控制饥饿感、睡眠-觉醒周期等,并影响学习记忆、情绪调节过程。此外,CSS可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴增加对脑结构的损害。

  CSS引起的神经系统副作用主要与治疗剂量和治疗持续时间有关,多数患者症状轻微、可逆。

  约86%的患者在治疗前5天出现。据统计,CSS治疗后出现精神症状的潜伏期平均为11.5天,39%在第一周、62%在前2周、89%在前6周出现,症状持续时间与病情严重程度、治疗中止及其他药物药物治疗相关。

  CSS相关精神副作用可能与剂量有关,1.3%的患者在剂量≤40mg/d时出现,18.4%的患者在剂量为80mg/d时出现。女性可能更易出现副反应。此外,儿童患者(尤其是≤10岁和/或高剂量给药)中约73%出现易怒、失眠、注意力、东北三宝人参鹿茸乌拉草乌拉草是什么?,记忆力减退、活动过度等。

  一般情况下,CSS相关不良反应在停药后可消失,但仍有部分患者需要治疗。常用药物包括情绪稳定剂如锂和丙戊酸、卡马西平(诱导类固醇代谢,降低其神经毒性作用)、非典型抗精神病药如奥氮平和氟西汀。值得注意的是,三环类可能导致症状恶化,而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀可、苯妥英、拉莫三嗪、利培酮、喹硫平、加巴喷丁可改善抑郁症状。

  CSS作为神经科神药之一,其治疗效果得到了普遍认可,但在治疗过程中也需要关注其潜在的致恶化以及对神经精神方面的不良反应。合理把握药物的有效剂量和安全的剂量是神经科医师值得研究和探讨的关键。